Всевластна смерть. Она на страже и в счастья час. В миг высшей жизни она в нас страждет, живет и жаждет - и плачет в нас. (Р. М. РИЛЬКЕ).

Одна из самых сложных задач современной биологии - выяснить механизмы старения и смерти высших организмов, в том числе и человека. В геронтологии сложилась своеобразная ситуация. Здесь уживаются самые противоречивые гипотезы о природе "субстрата старения", то есть тех макромолекул, в которых возникают изначальные изменения, завершающиеся старением организма. Таковым субстратом одни исследователи называют коллаген, другие - лизосомы или клеточные мембраны, третьи - белки, ДНК и так далее. Некоторые полагают, что вообще бессмысленно искать какой-то специальный субстрат старения. Нельзя, однако, не заметить, что прогресс отдельных областей молекулярной биологии прямо связан с открытием химического субстрата той или иной функции живой материи. Наиболее показателен пример молекулярной генетики, пережившей революцию после того, как было установлено, что субстрат наследственности есть не что иное, как молекула ДНК.

Следовательно, поиск субстрата старения и смерти вполне обоснован логикой развития современной биологии.

СМЕРТЬ И БЕССМЕРТИЕ

Жизнь на Земле представлена индивидуальными носителями, то есть она дискретна. Иммунные системы препятствуют объединению живых организмов в единую биомассу, подобную той, которая создана фантазией Станислава Лема на планете Солярис. Пространственная дискретность живой материи на Земле неотъемлема от дискретности временной. Срок развития любого организма ограничен определенным временем, в течение которого достигается способность к воспроизведению потомства. Если он не погибнет вскоре после этого по каким-либо случайным причинам, то по истечении репродуктивного периода должен наступить период старения, который неизбежно подводит к смерти. Можно представить себе, к чему привело бы появление на Земле бессмертных индивидуумов или видов. Само их существование вступило бы в непреодолимые противоречия с законами эволюции живой материи на нашей планете. Например, если внезапно появившийся бессмертный вид сохранит способность к размножению, то истощение ресурсов планеты и гибель биосферы последует вслед за этим очень быстро. Если же бессмертный вид потеряет способность к размножению, то он обречет себя на гибель при резком изменении климатических и географических условий, что в истории Земли бывало не раз. Приходится согласиться, что для сохранения непрерывной жизни на Земле природа постоянно должна приносить в жертву ее индивидуальных носителей. Смертность индивидуальных носителей жизни и бессмертие биосферы - неотделимые свойства организации живой материи на Земле.

ОСНОВНОЙ ПАРАДОКС СТАРЕНИЯ

Старение и смерть индивидуумов можно рассматривать как события, запрограммированные с исключительной степенью надежности. Вероятность появления бессмертных особей столь ничтожна, что никогда не реализовывалась в ходе эволюции. Генетически различные линии лабораторных животных имеют неодинаковую продолжительность жизни. В то же время люди с идентичной генетической программой - однояйцевые близнецы - если им посчастливилось избежать роковых превратностей судьбы, как правило, доживают до одинакового возраста.

Так как старение представляет собой закономерный этап индивидуального развития, то его начало, скорость и характерные признаки, казалось бы, должны регулироваться определенными генами. Однако их существование до сих пор не доказано.

Многочисленные признаки старения относительно неспецифичны. В совокупности они указывают не столько на включение или выключение каких-либо специальных генов, сколько на постепенно нарастающее разрушение внутриклеточных регуляторных систем. Это, в свою очередь, снижает порог адаптационных возможностей: у стареющих особей снижена способность к поддержанию гомеостаза, то есть постоянства внутренней среды. Именно поэтому старость как таковая гарантирует в конце концов наступление смерти: конкретные причины ее представляются уже второстепенными. В старых организмах наблюдают повреждения и коллагена, и клеточных мембран, и ДНК, и других макромолекул, и клеточных структур, и тканей. Однако констатация этих повреждений в тот момент, когда старение - уже свершившийся факт, не указывает на его исходный субстрат и, по существу, лишь затрудняет поиски такового.

С одной стороны, старение реализуется по присущей организму генетической программе, а с другой - случайные внешние воздействия оказывают подчас решающее влияние на его скорость. Для других запрограммированных в индивидуальном развитии событий (например, для начала синтеза гемоглобина) зависимость от внешних факторов не характерна.

Одновременная зависимость как от внутренних, так и от многочисленных внешних причин и составляет трудноразрешимый парадокс старения.

СУБСТРАТ БЕССМЕРТИЯ - СУБСТРАТ СТАРЕНИЯ

Любая попытка разрешить названный парадокс обращает нас к необходимости узнать, с чего же начинается старение. Попытаемся дать словесный портрет" субстрата старения, а затем сопоставим его с новейшими фактами.

Бессмертие живой материи означает материальную и информационную преемственность поколений. Каждый из ныне живущих организмов своими половыми клетками связан с далекими предками, жившими миллионы лет назад. Эта связь, точнее, информационная преемственность основана на способности молекул ДНК передавать информацию путем скрупулезно точного самокопирования. Следовательно, половые клетки оставались во все времена и остаются сейчас потенциально бессмертными. В противном случае материальная и информационная преемственность жизни была бы утрачена и пришлось бы начинать все сначала. Не логично ли в этом случае назвать ДНК субстратом, с которым связано бессмертие живой материи на Земле?

Попытаемся обосновать предположение, что ДНК может быть также и субстратом старения.

В клетках всех живых существ имеется система репарации (своего рода "бюро ремонта") ДНК. Репарирующие ферменты контролируют структуру ДНК и устраняют почти все повреждения, возникающие в естественных условиях. При этом проверяются не только параметры двойной спирали. Сейчас, почти тридцать лет спустя после создания модели Уотсона и Крика, мы знаем о многих других чертах молекулярной структуры ДНК. Это, например, повторяющиеся последовательности, подобные одинаковым словам в телеграфной ленте. Некоторые из повторов имеют оригинальную структуру палиндромов (см. "Химию и жизнь", 1978, № 11). Все эти особенности также должны находиться под надзором ферментов репарации. Известно, что другие макромолекулы в клетке, будучи повреждены, не ремонтируются. Проще заменить их новыми, разобрав испортившиеся.

Для объяснения программы старения достаточно допустить, что в соматических клетках ферменты репарации ошибаются гораздо чаще, чем в половых клетках. Тогда на протяжении жизни организма в нейронах, клетках печени, сердечной мышце и так далее будут неизбежно накапливаться ошибки, особенно опасные в тех зонах генома, где сосредоточен управленческий аппарат. Приходится также допустить, что скорость старения будет зависеть от исходного числа повреждений и уровня внешних и внутренних повреждающих факторов. Среди последних первенство принадлежит свободным радикалам, роль которых в процессах старения была сформулирована, выявлена и исследована в нашей стране школой академика Н. М. Эмануэля.

СТОХАСТИЧЕСКИЕ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ УСКОРЯЮТ СТАРЕНИЕ

Вся жизнедеятельность клетки протекает на фоне реакций неферментативного восстановления кислорода, в ходе которых производятся высокореакционные свободные радикалы, например O2•, ОН•, НО2•. Они становятся причиной окислительных повреждений биологических структур. Не требуя для реакции специфического субстрата и довольствуясь случайным местом взаимодействия, свободные радикалы способны нарушить любое звено молекулярной структуры клетки, в том числе и ДНК.

Аэробные организмы существуют на нашей планете лишь потому, что в эволюции возникла в свое время сложная система, защищающая компоненты клетки от окисления. Анаэробы, которые такой системой не обладают, погибают в воздушной атмосфере.

Важнейшую роль поглотителей свободных радикалов играют биоантиоксиданты, сконцентрированные в основном в клеточных структурах, богатых ненасыщенными липидами и потому наиболее уязвимых для окислительной деструкции. В процессе старения уменьшается концентрация биоантиоксидантов в тканях, противорадикальная система защиты изнашивается и, следовательно, возрастает роль разрушительных стохастических процессов. В генетическом материале появляется все больше дефектов, так как репарирующие системы не справляются с текущим ремонтом ДНК.

ИНГИБИТОРЫ СВОБОДНЫХ РАДИКАЛОВ ЗАМЕДЛЯЮТ СТАРЕНИЕ

Первоначальное предположение о том, что свободные радикалы играют важную роль в процессе старения, подверглось экспериментальной проверке. Идея проверки была очевидна: если как-то помешать стохастическим свободнорадикальным реакциям или износу защитных противорадикальных систем организма, то это должно замедлить старение и увеличить продолжительность жизни.

В конце 50-х годов в Институте химической физики АН СССР, в лаборатории Н. М. Эмануэля, начался поиск химических средств воздействия на процесс старения. Впоследствии эти средства были названы геропротекторами.

Для геронтологических исследований мы выбрали нетоксичные антиоксиданты, удобные при длительном применении и, что очень важно, не замедляющие рост и развитие подопытных животных и насекомых. Тем самым исключались традиционные способы воздействия на процесс старения: хорошо известно, что наступление старческих изменений можно отодвинуть, если растянуть период развития организма. Результат заставил себя ждать не один год.

Особенность геронтологии и немалая трудность для экспериментатора заключается в том, что скорость старения можно рассчитать только статистическими методами, то есть необходимо провести опыт на выживаемость, дождаться вымирания всех членов популяции и только после этого (а мыши живут около трех лет) можно вычислить скорость старения в опыте и контроле. Результаты двух таких опытов, выполненных с мышами и дрозофилой, представлены на рисунке в виде кривых выживаемости. Подопытные животные получали с питьевой водой или кормом антиоксидант и прожили дольше контрольных в среднем на 20%. Использование геропротектора позволило мышам дожить до такого почтенного возраста (41 месяц), который раньше у этой линии не был зарегистрирован.

Механизм старения, следовательно, объединяет две компоненты: запрограммированную в геноме и стохастическую. Отметим, что генетическая программа определяет характер и тех ферментативных реакций, продуктами которых тоже могут быть свободные радикалы.

КОГДА НАЧИНАЕТСЯ СТАРЕНИЕ?

Чтобы ответить на такой вопрос, мы обратились к опытам с плодовой мушкой дрозофилой. Развитие этих насекомых четко делится на два периода: стадию личинки и куколки и стадию взрослых мух. В ходе трех опытов меняли время воздействия геропротектора. В первом оно продолжалось всю жизнь, во втором было ограничено только личиночной фазой, и в третьем опыте геропротектор начинали добавлять в корм взрослым мухам, достигшим 20-дневного возраста, и в этих условиях содержали насекомых до конца жизни. Результаты первого и второго опытов совпали: средняя продолжительность жизни увеличилась практически одинаково. В третьем случае воздействие оказалось безрезультатным и не замедляло старение. Очень важно, что удлинение жизни мух не связано с удлинением периода развития, который и в опыте, и в контроле составлял десять дней.

Из этого опыта следуют по крайней мере два вывода. Во-первых, старение у дрозофил начинается задолго до появления его явных признаков и складывается из двух этапов: этапа накопления повреждений (на этом этапе, совпадающем с личиночной стадией, мухи чувствительны к геропротектору) и этапа реализации повреждений и появления признаков старения (на этом этапе муха уже не чувствительна к геропротектору).

Для того чтобы сделать следующее заключение, необходимо вспомнить, что в процессе метаморфоза (превращения личинки во взрослую муху) почти все личиночные ткани подвергаются распаду. Органы взрослых насекомых развиваются из особых тканей, клетки которых интенсивно делятся. И хотя при этом все макромолекулы организма многократно обновляются, память о геропротекторе передается от личинки к взрослой мухе. Единственная же молекула, способная к информационной преемственности, - молекула ДНК.

Геропротектор, в присутствии которого происходило развитие, служит как бы ловушкой свободных радикалов. Вследствие этого уменьшается число повреждений в молекуле ДНК, что в свою очередь замедляет наступление старости и увеличивает продолжительность жизни.

Не согласится ли читатель с нашим вторым выводом о том, что ДНК с полным основанием может называться субстратом старения?

ПЕРСПЕКТИВЫ ВМЕШАТЕЛЬСТВА В ПРОЦЕСС СТАРЕНИЯ

С медицинской точки зрения старость - патологическое состояние. Достаточно сказать, что частота заболеваний сердечно-сосудистой системы и злокачественных опухолей поднимается с возрастом. Мы не будем здесь касаться проблем, связанных с увеличением видовой продолжительности жизни человека, - как ни заманчивы различные их аспекты, решать их придется не раньше чем в следующем веке. Но нельзя не сказать о том, что десятки миллионов людей не доживают даже до середины срока, отпущенного им природой. Они составляют так называемую группу повышенного риска. В большинстве случаев преждевременная смерть лиц этой группы обусловлена наследственными дефектами системы репарации ДНК. Вследствие этого у них уже в молодом возрасте вероятность возникновения злокачественных опухолей в 100-1000 раз выше, чем у человеческой популяции в целом.

Мы полагаем, что геропротекторы - ингибиторы свободных радикалов имеют шансы на клиническое применение по крайней мере у больных, принадлежащих к этой группе повышенного риска. Надежду на успех внушают полученные в нашей лаборатории данные - при воздействии геропротектора удалось увеличить продолжительность жизни мышей высокораковой линии, отдалив у них время появления злокачественных опухолей.

Возможен и принципиально иной способ устранения преждевременного старения. По мнению многих, уже в начале XXI века генетическая инженерия позволит создать банк генов, кодирующих высокоактивные ферменты репарации, и разработает методы их введения в соматические клетки.

Очевидно, что оба подхода к лечению старения отнюдь нельзя назвать взаимоисключающими. Более того, если оба они окажутся практически ценными, то это позволит разрешить нынешний парадокс старения: внешние причины перестанут или почти перестанут подталкивать к старости, и организм будет жить столько, сколько предусмотрено его генетической программой. А может быть, когда-нибудь человек захочет решить и главный парадокс, сняв запрет природы на бессмертие. Он отключит в ДНК своих соматических клеток программу старения и сделает ее практически бессмертной. Кто знает, что будет в его силах...